ชำนิ ศักดิเศรษฐ์ เป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรจังหวัดนครศรีธรรมราช ในปี พ.ศ. 2518, 2531, 2535/1, 2535/2, 2538, 2539, 2544 (สังกัดพรรคสังคมนิยมแห่งประเทศไทย, พรรคเอกภาพ, พรรคพลังธรรม และพรรคประชาธิปัตย์) เคยดำรงตำแหน่งเลขาธิการพรรคสังคมนิยมแห่งประเทศไทย และรองโฆษกประจำสำนักนายกรัฐมนตรี ในปี พ.ศ. 2533 และรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงมหาดไทย ในระหว่างปี พ.ศ. 2535-2537[3] และ พ.ศ. 2540-2544

ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2551 พรรคประชาธิปัตย์ได้จัดตั้ง คณะรัฐมนตรีเงา หรือ ครม.เงา ขึ้นเป็นครั้งแรก นายชำนิ ศักดิเศรษฐ์ ได้รับเลือกจากที่ประชุมพรรคประชาธิปัตย์ ให้ทำหน้าที่ รองนายกรัฐมนตรีเงา ดูแลตรวจสอบ กระทรวงกลาโหม กระทรวงมหาดไทย และ สภาความมั่นคงแห่งชาติ

เมื่อวันที่ 15 กรกฎาคม พ.ศ. 2551 พรรคประชาธิปัตย์ได้จัดการประชุมใหญ่วิสามัญประจำปี เพื่อเลือกตั้งคณะกรรมการบริหารพรรคชุดใหม่ตามข้อบังคับพรรค และ นายชำนิ ศักดิเศรษฐ์ ได้รับเลือกให้ดำรงตำแหน่ง รองเลขาธิการพรรคประชาธิปัตย์ ในปี พ.ศ. 2554 พรรคประชาธิปัตย์ได้จัดการประชุมใหญ่วิสามัญประจำปี เพื่อเลือกตั้งคณะกรรมการบริหารพรรคชุดใหม่อีกครั้ง โดยนายชำนิได้รับเลือกให้ดำรงตำแหน่ง รองหัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์ พร้อมกับ นายอภิรักษ์ โกษะโยธิน และ นายจุติ ไกรฤกษ์

การเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 นายชำนิ ลงสมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ ลำดับที่ 10[4] และได้รับเลือกตั้งเป็น ส.ส.อีกสมัย ต่อมาในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2562 เขาลงสมัครรับเลือกตั้ง ส.ส.แบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคประชาธิปัตย์ แต่ไม่ได้รับเลือกตั้ง[5]